今さらだけどSTAP細胞事件について

今さらだけどSTAP細胞事件について。以下の文章は笹井氏の自殺のニュース以前にかなりの部分を書いておいた物に、笹井氏の自殺を知った後に書き足した物。世間の関心が笹井氏の自殺に移っている今、タイミングがはずれているかもしれないけれど、笹井氏の自殺に焦点を置かずに振り返ることにも意義があるかもしれない。

STAP細胞事件に関してはいろいろともどかしさを感じていた。もどかしさの理由の一つは、いろいろと不透明なことが多く、真相がうやむやになったまま終わってしまうのではないかという危惧。もう一つの理由は、科学研究に携わっている人とそれ以外の間で、この事件についての見方についての温度差があること。研究者の多くはすでにSTAP細胞と呼ばれる物ができた証拠は根底から崩れていると結論づけていて、どのような不正が行われたのか、そしてそのような不正が起きた理研や早稲田大学を含む科学界の制度や運営上の問題点に関心が移っていた。海外にいて笹井氏の死後の日本での反応はよくわからないけれど、それ以前は世間的には、もしもこの研究結果に何らかの真実があり、それが大きな成果であるのならば、その事の方が重要だと考える人がいるようだった。その観点からすれば、一番の問題はSTAP細胞があるのかないのかであり、不正が起きたかどうかは些末な問題だということになる。僕らのような研究者にしてみればデータに信頼性がなければSTAP細胞の発見は最初からなかったことになるので、話が噛み合ない。

論文として発表された結果がまるっきり嘘だとは信じがたいという感覚も分からなくはない。仮にも研究者として身を立てようとする人間がでまかせを発表するとは考えにくいし、ばれるような捏造することによるリスクは大きいように思える。小保方氏の場合、会見の写真や動画を見ている人も多く、顔の見えない抽象的な存在ではないので、なおさら彼女が嘘をつくことが想像しにくいかもしれない。でも印象ではなく、事実を元に話をしなければいけない。（彼女を批判する人の中にも、彼女が科学者らしく見えないと言うことを理由に彼女を信用しない人もいるけれど、それもよくない。海外では刺青を入れたり、奇抜な色に髪を染めた科学者もいるけれど、外見から科学者としての能力を判断はできない。）昔から研究で不正を働く人は少数ながらいた。一見信用できそうな人が詐欺を働くこともある。先入観で判断はできない。

STAP細胞の研究の不正の全容は明らかになっていないとは言え、データの細工や流用の証拠ははっきりしていて、公開されたデータの解析から細胞の由来の矛盾点も出ている。これらは小さな問題ではなく論文に発表された成果の本質にかかわる問題だ。さらに、主要な問題ではないにせよ、文章の剽窃や利益相反の隠蔽といった倫理上の問題もある。こうした問題はネイチャーの論文に始まったことではなく、小保方氏が以前発表した論文や博士論文、特許出願書類にも一貫として問題が見つかっている。彼女は、「間違えた」「悪いことだとは知らなかった」などと言い訳しているけれど、それが本当だとしてもデータの管理が杜撰で、倫理観も欠けている研究者という事になる。百歩譲って、彼女が意図的な不正をしていなかったとしても、やることなすこと間違いだらけの人の成果を信用できるだろうか。幹細胞の研究では高い技術を持つMITのイェーニッシュ教授やハーバードのデイリー教授の研究室を含めた他の研究者がSTAP細胞を再現できていないし、論文も撤回されたので、現時点ではSTAP細胞を信じる理由はない。だから、するべきことは再現実験ではなく、不正がどう行なわれたかを調査し、処罰するべき人は処罰し、今後の不正の防止や対応に役立てる事のはずだ。笹井氏が自殺したいまでも、それは変わらない。

STAP細胞の論文に対する批判が異様だと思う人もいたようだ。でも論文の妥当性を吟味し、批判すべき事は徹底的に批判するというのは科学者の仕事の内だ。論文は数人の査読者と編集者が認めれば掲載されてしまうので、正しいとは限らない。ネイチャーに発表されたからと言ってその論文の妥当性は保証されない。ある意味では本当の勝負は論文が出版された後になる。多くの専門家が読んだ結果、問題が明らかになる場合もあるし、再現性がなくて、論文の価値が失われることもある。科学の研究というのは簡単ではないので、まじめにやっても間違いが起きる事もあるし、研究者の質もピンからキリなので、信頼度の低い研究も発表されることがある。数年前、NASAの研究グループがリンの代わりにヒ素をDNAに取り入れる細菌を発見したと記者会見を開いて大々的に報告し、論文はネイチャーと並んで権威があるサイエンス誌に掲載された。あるいは（論文にはならなかったけれど）日本の研究機関を含む国際チームがニュートリノの速度を測定したら光速よりも速かったと報告した事もニュースになった。いずれも今では間違いだったと結論づけられている。信頼できない研究成果が淘汰されて行くのは科学の自然なプロセスだ。

駄目な論文はいずれ淘汰されるとはいえ、再現性のない論文が出るのは好ましい事ではない。困った事に、医学、生物学関係や、心理学関係では再現性のない論文が多い事が問題になっている。これらの分野ではある程度仕方のない側面もある。例えば物理なら、研究対象は比較的単純かつ均一で、現象の測定もしやすい。でも対象が細胞だったり、動物や人間の個体だったりすると、均一ではないし複雑だ。結果にばらつきが出やすいし、意図しない微妙な原因で結果が違ってくることもある。偶然が重なって出た結果を間違って解釈してしまう事も起こり得る。本来ならば、発表する前に慎重に研究を重ねて、信頼できる論文に仕上げるべきだ。でもそれには手間や時間や費用がかかるし、その結果華々しい結果を発表できなくなることもある。再現性がない論文でも撤回されなければ業績として数えられがちなので、そんな論文が横行してしまう。信頼性の低い論文を出しても得こそすれ損をしないような環境では、捏造も起こりやすくなる。実際にこれらの分野での研究不正は目につく。Retraction Watchというブログを読んでいると、そういうケースが頻繁に出ている事が分かる。元東京大学分子細胞生物学研究所の加藤茂明氏の研究室のスキャンダルもその一例だ。（個人的には、問題のある論文が５０以上に昇る事、長年発覚しなかった事、捏造が組織的に行なわれたらしい事などを考えるとかなり悪質な例で、STAP細胞よりも問題は大きいと思う。）こういう状況に研究者は危機感を持つべきだ。STAP細胞の問題で小保方氏や理研に対する批判が強いのもそいう危機感の現れかと思う。

この問題に噛み付く頭の固い研究者に常識を覆す研究ができるのかという疑問も目にした。でも常識を覆す発見というのはデータとか論理を突き詰めて行った結果として確立される。だから常識を破るような研究こそデータに信頼性がないといけない。むしろ、きちんとしたトレーニングができていない研究者の方が自分のバイアスの危険性に無自覚なことが多く、小保方氏もそうだった可能性がある。捏造をする人も、まるっきりの嘘をでっち上げるのはあまり意味が無いので、きっとこうなるはず、こうなって欲しいという思っていることを捏造することが多いのだと思う。STAP細胞にしても、バカンティ氏のアイデアに感化された彼女が、死んだ細胞の自己蛍光をOct4-GFPレポーター発現の蛍光だと勘違いしことが発端ではないかと推測している人は多い。そして、きちんとしたコントロール実験をしないまま、それを前提に残りのデータを捏造して行ったという辺りが真相ではないだろうか。

こういう問題においては、実際の研究（および不正）を主に遂行した人の他に、それを指導する立場にいる人の責任も問われる。指導する側にしてみれば、いい結果が出れば嬉しい。そういう結果をどんどん出す人は手間もかからないし、つい贔屓にしたくもなる。でも素晴らしい結果であるほど、間違っていた場合の危険は大きい。だから慎重にならなければいけないし、それなりの労力を払って結果のチェックをすることは職務上の責任であるばかりでなく、自分を守る事にもなる。STAP細胞の場合、若山氏にしても笹井氏にしても、小保方氏は直属の部下ではないので目が届きにくいという事情があったのには同情する。でも若山氏は少なくとも問題が発覚してからは速やかに行動したのに対して、笹井氏はそうしなかったのが両者の明暗を分けてしまった。笹井氏の自殺は悲劇であるけれど、笹井氏に責任があることは認めておかなければいけない。

とは言え、STAP細胞事件は研究不正としてすごく大規模な事件ではなかった。主犯はおそらく一人だし、たかだか二つの論文に過ぎない。不正を最初からなくせればいいのだけれど、完全になくなることはないだろうから、不正の疑いが出た時にきちんと調査して、処罰するべき人を処罰すればいい。でも理研にはそういう体制ができていなかったようだ。早く処分をしようという意思も見える一方で、十分な調査は行われず、科学的事実以外の事情が考慮されているように見えた。笹井氏を庇おうとしているようにも見えたけれど、結果的には笹井氏を追いつめる事にもなったのではないだろうか。笹井氏は３月の段階でCDBの副所長を辞めたがっていたそうなので、その時に辞めさせてあげたらよかっただろうに。過ちを認め、物事をオープンにすることで面子がつぶれることもあるけれど、早い段階でそうすることでダメージを少なくする事もできる。理研という組織も、笹井氏個人も、それができないで傷口を大きくしてしまった。

言いたい事をまとめると：
（１）STAP細胞なる物ができた証拠はないし、それどころか捏造の証拠ははっきりしているので、STAP細胞があるのかないのかは問題ではないことを研究者でない人にも理解して欲しい。
（２）でも、こういう研究不正が起きるのは、生命科学において再現性のない論文が蔓延し、倫理的な問題が多発している事が背景にあることに、研究者としては危機感を持つべき。（これは日本に限ったことではない。）
（３）STAP細胞事件は、普通の研究不正として適切な処理、処罰を下していれば、それほど大きな問題にはなるはずの物ではなかった。でも理研は事を大きくしないようにして、結果的にはかえって問題を大きくしてしまったようだ。（組織が危機対応の準備ができてないこと、やり方が不透明なこと、判断の遅れや誤りが傷口を広げる事は日本的な問題かもしれない。）

DNAを編集するパワフルな新しい方法 NYタイムスのCRISPRについての記事の抄訳

少し古い（２０１４年３月４日に掲載）けれどNYタイムスのCRISPRについての記事を抄訳してみた。Feng Zhangがほとんど無視されているのが不可解だけれど、一般向けとしてはよくまとまった記事だと思う。


DNAを編集するパワフルな新しい方法


１９８０年代後半、日本の大阪大学の科学者達は、ありふれた細菌の、研究対象である遺伝子の近くに奇妙な反復するDNAの配列があるのを見つけた。彼らは、それを論文の最後のパラグラフにこう報告した。「このDNA配列の生物学的な意義は知られていない」

今やその意義は明らかになり、科学的な熱狂を引き起こしている。

そのDNAの配列は、細菌がウイルスから身を守るための、洗練された免疫システムの一部であることが分かった。そしてそのシステムは―その存在すら７年ほど前まで知られていなかったのだが―科学者達に生命の設計図を書き換える空前の力をもたらすかも知れない。

過去１年ほどの間に、この細菌のシステムを利用して、人間やその他の動植物のDNAに狙った通りの変化をさせることができることがわかってきた。

これが意味するのは、作家が言葉を変えたり、スペルミスを直したりするように、ゲノムを編集することができるということだ。これによって「どんな細胞や種のゲノムも思い通りにカスタム化」できることになるとデューク大学の生命工学の助教授であるCharles Gersbachは言う。

＜中略＞

この新しい道具の開発は、基礎研究の思いもよらない成果の恩恵の一例だ。１５年ほど前、細菌のゲノム全部の配列を解読することが可能になった後、多くの種類の細菌が、それより１０年ほど前に大阪大学で見つかったのと同じような、繰り返したDNAの配列を持っている事に科学者達は気がついた。その配列はclustered regularly interspaced short palindromid repeats、略してCRISPRと名付けられた。

でもCRISPRはなんの為にあるのだろう？２００７年、ヨーグルトやチーズを作るための細菌を売る会社であるDaniscoの研究者達はCRISPRがウイルスから細菌を守っているという仮説を確認した。

CRISPRは適応性免疫システム―病原体を記憶し、同じ病原体が再び現れる事に備えるシステム―の一部である。人間の適応性免疫システムは、人が二度とはしかにかからなかったり、ワクチンが働くことの理由である。でも細菌のような単細胞生物がそんな免疫システムを持っているとは考えられていなかった。

仕組みは以下の通りだ。バクテリアのゲノムにある繰り返しDNA配列の間には、別の配列が挟まっている。これらの挟まった配列は、その細菌やその先祖を攻撃したウイルスのDNAの断片だ。それらは言わば遺伝的な指名手配写真で、そのおかげで細菌はどんな悪者に注意すればいいかがわかる。CRISPRの防御システムは、それと同じDNA配列を切ってしまうので、同じウイルスが再び現れたら、それを破壊するように働く。

もしも見た事がないウイルスが現れたら、新しいDNA配列、言わば新しい指名手配写真が取られ、繰り返し配列に挟まって、鎖の最後に付け加えられる。

このメカニズムの解明に貢献した、ノースウエスタン大学のEric J. Sontheimer教授は、CRISPR領域は「過去の侵入者を記録したテープのようだ」と言う。

＜中略＞

でも本当の熱狂が始まったのは２０１２年、Emmanuelle Charpentier（当時スエーデンのウメア大学）とJennifer A. Doudna（カリフォルニア大学バークレー校）が率いるチームがCRISPRを使って思い通りのDNAを切る方法を示した時だ。

この方法を使うためには、科学者達はDNAの化学的親戚であるRNAを作らなければいけないのだが、そのRNAの一部は、切ろうとするDNAと対応するようにデザインされている。このRNAをガイドRNAと呼ぶのだが、ガイドRNAは、Cas9という細菌の酵素と結合する。そしてガイドRNAが、それに対応するDNA配列に結合すると、Cas9がそのDNAを切断する。

細胞は切断されたDNAを修復しようとするのだけれど、多くの場合は修復が正確ではないので、遺伝子の機能を奪う、あるいは遺伝子をノックアウトする、のには十分である。遺伝子を思い通りに修正したい場合は、普通は科学者達はパッチ―切断が起きる領域と似ているけれど、望み通りの変化を含んだDNAの断片―を挿入する。細胞がDNAを修復するとき、このパッチはしばしばゲノムに取り込まれる。

細菌以外の生物でもこんなことができるのだろうか？「まるでレース開始のピストルを撃ったようなものだというのは分かっていました」とDoudna博士は言うが、科学者達は２０１３年の始めまでには、人間の細胞や、その他多くの動物や植物でも、この手法が使える事を示した。これらの種ではCRISPRに基づく免疫システムは存在していないのにもかかわらず。

「これまでこの手法を試してうまくいかなかった植物や動物の例は知らない」とハーバード大学の医学部の遺伝学の教授であるGeorge Churchは言う。「この手法を使えば、今までは困難だった生物でも、ゲノム工学が可能になる」

＜中略＞

この方法が人間に試されるには何年かかかるだろう。今の段階では、もっと調べることがある。

ノースカロライナ大学のChase L. Beiselは、CRISPRを使うと、いくつかの細菌の株の中の特定の株だけを殺す事に使えると報告した。この方法を使うと、将来は良い菌を殺さずに悪い菌だけを殺せるようになるかもしれない。

エモリー大学のDavid S. Weissは、ある種の細菌は、ウイルスではなく、自分自身の遺伝子を抑制するためにCas9を使う事で、宿主の免疫システムに見つかる事から免れていることを見つけた。

新しい発見と応用が出て来るペースは目が回るようだ。「すべては、ほぼ１年で起きた事です」とWeiss博士は言う。「とてつもないことです」

Translation of the summary of the investigative report on misconducts by S. Kato lab formerly at the U. of Tokyo

The (first) investigative report on misconducts in former Kato laboratory at the Institute of Molecular and Cellular Biosciences

The Committee on Research Activity Standards, The University of Tokyo

Summary
(1) This committee started the investigation on September 30th, 2013, made an interim report on December 26th of the same year in which we acknowledged the fact that up to 51 papers contained figures that were deemed to be scientifically inappropriate, and for the time being we have made the following rulings for four personnels.

• Mr. Shigeaki Kato managed the laboratory in an inappropriate manner to create an environment where misconducts would occur and took actions that are considered to be obstruction of the investigation.
• Mr. Jun Yanagisawa fabricated and falsified data in a paper in which he was the first author and took actions that are considered to be obstruction of the investigation.
• Mr. Hiroshi Kitagawa fabricated and falsified data in two of the four papers in which he was the first author and took actions that are considered to be obstruction of the investigation.
• Mr. Kenichi Takeyama followed the instructions of Mr. Shigeaki Kato and helped fabrication and falsification of data to avoid retraction of one paper from a journal and responded in an inappropriate manner in the course of the investigation.

(2) Of the 51 papers, we are still in the process of investigation of the papers other than the five papers that we have made our rulings on this time. However, it is our judgement that inappropriate management and supervisions by the four, namely Mr. Shgeaki Kato, the principal investigator, and the researchers who played central roles in the laboratory, Mr. Jun Yanagisawa, Mr. Hiroshi Kitagawa, and Mr. Kenichi Takeyama, were the main factors for the misconducts that could be found in those papers.

http://www.u-tokyo.ac.jp/public/documents/20140801_02.pdf

分子細胞生物学研究所・旧加藤研究室における論文不正に関する調査報告（第一次)

東京大学科学研究行動規範委員会

【要約】

(1) 本委員会は、平成２５年９月３０日に調査を開始し、科学的に不適切な図を含むと判断される論

文が５１報に上ったという事実を認定した中間報告を同年１２月２６日に行ったが、さしあたり４

名につき、次のような裁定を行った。

・加藤茂明氏は、不適切な研究室運営等により不正行為が発生する環境を作り上げたこと及び立証妨

害に相当する行為を行ったこと。

・栁澤純氏は、筆頭著者となる１報の論文において捏造・改ざんを行ったこと及び立証妨害に相当す

る行為を行ったこと。

・北川浩史氏は、筆頭著者である４報の論文の内、２報の論文において捏造・改ざんを行ったこと及

び立証妨害に相当する行為を行ったこと。

・武山健一氏は、加藤茂明氏の指示に従い１報の論文について学術誌からの撤回を回避するために捏

造・改ざんに協力したこと及び調査の過程で不適切な対応を行ったこと。

(2) ５１報の論文の内、今回不正行為を認定した５報の論文以外については、現在調査中であるが、

これらにありうる不正行為については、研究室の主宰者である加藤茂明氏のほか、同研究室におい

て中心的な役割を担っていた栁澤純氏、北川浩史氏及び武山健一氏の４名による不適切な研究室運

営や指導等が、その主たる要因となったと判断している。